Ответ: Степень микробной контаминации — то есть количество — может быть определена в соответствии с методом испытания на предельные значения микроорганизмов, указанным в фармакопее; видовой состав микроорганизмов может быть определен по следующим аспектам:
При использовании метода остаточной вероятности следует определять уровень микробной контаминации продукта перед стерилизацией, включая тест на кипячение контаминированных бактерий (например, 100 ℃, 15 минут) и подсчет микроорганизмов.
Микробиологическая лаборатория необходима для производителей инъекционных препаратов, и ее основные функции должны включать испытание на предельные значения микроорганизмов сырья и вспомогательных материалов, испытание на микробную контаминацию перед стерилизацией, асептическое испытание продукта, тест на бактериальные эндотоксины, динамический контроль производственной среды (подсчет частиц воздуха, летающих и осевших бактерий). Квалифицированные лаборатории также могут выполнять следующие работы: идентификация микроорганизмов (рекомендуется проводить API-идентификацию в центральной лаборатории группы), калибровка биологических индикаторов (то есть определение D-значения, рекомендуется проводить эту работу в центральной лаборатории группы предприятий).
25: Необходимо ли подтверждать процесс стерилизации для метода перестерилизации? В чем разница между процессом исследований и разработок продукта и подтверждением в фактическом производстве метода остаточной вероятности?
Ответ: Конечно, подтверждение необходимо. Статья 83 Приложения к GMP ЕС: все процессы стерилизации должны быть подтверждены. Метод остаточной вероятности — это разработка процесса стерилизации, который сам по себе нуждается в проверке и подтверждении.
26: Гарантирует ли метод перестерилизации отсутствие необходимости в испытаниях на микробный вызов?
Ответ: Суть метода перестерилизации заключается в снижении количества микроорганизмов в продукте на 12 порядков, а испытание на микробный вызов призвано доказать, что остаточная вероятность микроорганизмов не превышает 10-6, поэтому метод перестерилизации не предполагает проведения испытаний на микробный вызов.
27: Подлежит ли окончательно стерилизованный продукт отдельной проверке оборудования для каждого вида, заявленного на регистрацию? Можно ли проверить оборудование только один раз, а другие виды использовать совместно? Можно ли не прикреплять данные проверки оборудования к данным проверки вида, а использовать их только для архивных ссылок?
Ответ: Окончательно стерилизованный продукт не нуждается в отдельной проверке оборудования для каждого вида, заявленного на регистрацию. Если зарегистрированный вид использует те же или более низкие условия стерилизации, проверку оборудования можно проводить только при условии стерилизации при более высокой температуре; данные проверки оборудования для условий стерилизации вида также должны быть приложены к данным проверки вида.
28: Можно ли для процесса стерилизации лекарственных форм, не являющихся растворами, полутвердых или порошкообразных инъекций, рассчитать значение, аналогичное F0? Можно ли рассчитать SAL? Каковы конкретные положения?
Ответ: Нет, но можно рассчитать SAL. Обратитесь к дереву решений выбора процесса стерилизации ЕС.
29: Что касается теста на заполнение питательной среды, подтверждается ли он для производственной линии или для заявленных продуктов (каждый продукт должен быть заполнен в трех партиях для подтверждения), можно ли узнать?
(1) Может ли проверка производственной линии заменить тест на заполнение заявленного продукта (аналогичные виды)?
(2) Какая среда нужна, тиогликолат и модифицированный Мартин?
(3) Требуются ли три партии тестов на заполнение для различных спецификаций упаковки при инспекции GMP?
Ответ: (1) Моделирующий тест на заполнение питательной среды должен проводиться в зависимости от различных продуктов, спецификаций упаковки и форм упаковки. Например, если продукт представляет собой порошкообразный инъекционный препарат, то при моделирующем тесте на заполнение среды обычно сначала заполняется жидкая среда, а затем стерильный порошок имитируемого продукта (например, стерильный порошок ПЭГ); если это асептический инъекционный препарат или лиофилизированный порошкообразный инъекционный препарат, достаточно заполнить только жидкую среду; если спецификации упаковки составляют 2 мл, 5 мл, 10 мл, то даже для одного и того же продукта необходимо провести собственный моделирующий тест на заполнение среды. Если упаковка выполнена в виде флаконов или других форм (например, предварительно заполненных шприцев, ампул), то из-за использования различных производственных линий следует проводить моделирующие тесты на заполнение питательной среды соответственно.
(1) В конкретной работе, учитывая, что моделирующий тест на заполнение среды фактически является системной проверкой всей производственной линии, включая производственное оборудование, окружающую среду и действия персонала и т. д., если моделирующий тест на заполнение среды проводится в самых неблагоприятных условиях, то есть флакон самый большой, скорость заполнения самая низкая, персонала больше всего, время дольше, чем обычное производственное время и т. д., то моделирующий тест на заполнение среды для каждого продукта, каждой спецификации также можно не проводить; если условия не являются самыми неблагоприятными, то его следует проводить в соответствии с продуктом.
(2) Обычно используется широкоспектральная среда для стимулирования роста грамположительных, грамотрицательных бактерий, дрожжей и плесени, например, соево-триптоновая среда, а анаэробная среда используется только в особых случаях.
(3) Только во время первой проверки каждая спецификация требует трех последовательных успешных тестов на заполнение средней симуляции, за которыми следуют два последующих раза в год и одна партия тестов на заполнение средней симуляции каждый раз.
30: Возможно ли наблюдать асептический эффект фильтра в процессе дезинфекции и установки в тесте на заполнение среды после стерилизации среды, перед заполнением, а затем фильтрации через мембрану фильтра?
A: тест на заполнение среды представляет собой исследование степени асептического обеспечения всех этапов, включая асептическую фильтрацию. Рекомендуется подготовить среду и непосредственно использовать ее в процессах асептической фильтрации и последующего заполнения. На практике следует обратить внимание на предотвращение блокировки фильтра нерастворимыми частицами.
31: Сколько партий тестов на заполнение среды перепроверяются два раза в год каждый год?
A: для ежегодной перепроверки продукта обычно проводятся тесты на заполнение среды два раза в год, каждая партия.
32: Время стерильной культуры издания Китайской фармакопеи 2005 года изменилось на 14 дней. Необходимо ли также продлить тест на культуру при двух температурах после моделирования и заполнения среды?
A: общее время культивирования не должно быть менее 14 дней. Его можно разделить на две температуры (22,5 градуса и 32,5 градуса) не менее чем на 7 дней или одну температуру (22,5 градуса) для прямой культуры.
33. Пожалуйста, объясните, какой статистический метод используется и как вычисляется таблица.
Ответ: подробное объяснение расчетной формулы можно найти в книге "Руководство по проверке производства лекарственных средств (2003)" (Химическое издательство), организованной Департаментом надзора за безопасностью лекарственных средств Государственного управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами и Центром сертификации лекарственных средств, страница 258.
Существует два метода расчета. Один из них - использование приближенной формулы распределения Пуассона, то есть P (X> 0) = 1 - e-Np> 0,95, где P - это доверительный предел, N - количество смоделированных флаконов или партий, 0,1% (вероятность загрязнения)
Другой метод - более точная биномиальная формула, то есть P (X> 0) = 1 - (1 - X), где P - это доверительный предел, N - количество флаконов или партий, и 0,1% (вероятность загрязнения)
На странице 259 книги представлена таблица зависимости между количеством смоделированной упаковки, количеством загрязнений и вероятностью загрязнения в смоделированной упаковке с 95% доверительным пределом.
34: В пятьдесят девятом фильме на странице 72 раздаточного материала упоминается, что различия в процедурах заполнения среды в сходствах и различиях в проверке процесса порошковых инъекций, лиофилизированных порошковых инъекций и инъекций малого объема в основном заключаются в чем, как, где и откуда заканчиваются?
Ответ: для асептической порошковой инъекции форма заполнения среды имеет некоторую специфику, если вы хотите приготовить смоделированный асептический порошок, добавьте жидкую среду во флакон со шприцем после упаковки; или разделите асептический порошок среды отдельно, добавьте стерильную инъекционную воду со шприцем после завершения. Однако цель состоит в том, чтобы исследовать степень асептической гарантии всего процесса асептической упаковки.
35: Как проверить герметичность контейнеров?
A: для проверки герметичности контейнеров часто используются физические и микробиологические методы. Физическое обнаружение имеет много преимуществ, таких как высокая чувствительность, удобство использования, быстрое обнаружение и низкая стоимость. В течение срока годности продукта физические методы тестирования могут использоваться для определения того, соответствует ли целостность упаковки установленным требованиям. Важной причиной тестирования целостности упаковки является обеспечение стерильности асептических продуктов.
Поэтому на этапе исследований и разработок упаковки продукта следует рассмотреть возможность использования теста на микробное проникновение или физического метода тестирования, который был проверен и более эффективен, чем обнаружение микробов, для обнаружения целостности упаковки продукта. Однако для теста на стабильность продукта в течение эффективного периода трудно провести тест на микробное проникновение, поэтому рекомендуется использовать физический метод обнаружения. Тест на микробное проникновение является сложной задачей для целостности окончательной стерилизующей емкости / системы уплотнения. В проверочном тесте возьмите инфузионный флакон или флакон с пенициллином (флакон), залейте в среду и стерилизуйте пробку и крышку на обычной производственной линии. Затем поверхность уплотнения контейнера погружали в раствор с высокой концентрацией движущихся бактерий, и микробиологическое проникновение извлекали, культивировали и проверяли, чтобы подтвердить целостность системы уплотнения контейнера. В то же время был необходим тест с положительным контролем, чтобы подтвердить способность к росту питательной среды.
36: При использовании микробиологического погружения для проверки герметичности контейнера, почему предварительно снимают алюминиевую крышку, после снятия алюминиевой крышки остается только резиновая пробка, поэтому в ходе теста будет ли утечка жидкости и повлияет ли это на результаты проверки?
A: удаление алюминиевой крышки создает более жесткие условия. В лекции в качестве примера приводится лиофилизированная порошковая инъекция. Обычно внутри контейнера создается высокий вакуум, который не вызовет утечки. Испытатель может судить о применимости удаления алюминиевой крышки в зависимости от характеристик своего продукта.
37: При проверке герметичности, например, при проверке алюминиевых бочек, результаты нельзя наблюдать с помощью проверки среды. Есть ли другой метод?
A: для контейнеров с асептическим сырьем рекомендуется попробовать физические методы, такие как инфильтрация рассола.
38: Каково общее количество отбора проб на одну проверку на утечку и каков период перепроверки?
Ответ: можно взять не менее 10 флаконов с начала, середины и конца линии железы для проведения теста, начальная проверка должна исследовать свойство уплотнения в разное время в течение срока годности, а затем проверить, что это можно проводить один раз в год.
39: В руководящих принципах проверки есть требования к проверке герметичности инфузионных продуктов большого объема, но нет требований к продуктам в суб-упаковке и лиофилизированным продуктам. Не нужно ли проверять герметичность?
A: инъекции большого объема, инъекции малого объема, порошковые инъекции должны быть проверены на герметичность контейнера.
40: Требуются ли испытания на герметичность контейнеров во всех инъекционных лекарственных формах, таких как ампулы и флаконы с физиологическим раствором?
A: проверка герметичности контейнеров должна проводиться во всех инъекционных лекарственных формах, таких как ампулы и флаконы с физиологическим раствором. Однако используемые методы различны. В ампулах обычно используется физический метод испытания, а во флаконах с пенициллином используются физические и микробиологические методы.
